帕金森病的癥狀怎么治 中西醫(yī)治療探討

　　帕金森?。≒D）是第二常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，僅次于阿爾茨海默病，預(yù)計2030年全球PD患者人數(shù)將達900萬人，了解目前已有藥物以及未來潛在治療藥物有助于PD患者的治療。那么，對于不同的PD患者，初始治療應(yīng)該選擇何種藥物？下面跟熱心醫(yī)生一起來看看近期BMJ雜志發(fā)表一篇綜述，回顧了目前已有的初始治療選擇藥物及尚在研究中的一些藥物。

問：老人經(jīng)常手抖是什么原因 帕金森病能不能治好

答：你好！可以化驗一下甲功五項，看是否有甲亢。同時進行多巴胺的檢測，看是否是帕金森病。

　　病理生理學和流行病學

　　PD的患病率約為0.3%，60歲以上人群則增至1%，PD的發(fā)病率約為8-18/10萬人年。通常50歲以后發(fā)病，發(fā)病高峰期在60歲以后，既往研究顯示男性發(fā)病率高于女性。

　　PD的發(fā)病機制主要為：細胞變性、多巴胺能缺陷。諸多研究致力于探索神經(jīng)元變性死亡的機制，以期開發(fā)神經(jīng)保護性藥物延緩或阻止變性過程，目前該領(lǐng)域已有多種藥物處于研發(fā)過程中。

　　另一方面，目前癥狀性治療主要為多巴胺替代治療以改善運動癥狀。而不管應(yīng)用上述哪種治療策略，PD患者早期治療必須包括患者教育、支持、指導(dǎo)用藥及非藥物干預(yù)等。

　　神經(jīng)保護性藥物治療

　　盡管雷沙吉蘭、普拉克索及羅匹尼羅等藥物相關(guān)研究尚未提示明確的神經(jīng)保護性治療獲益，但神經(jīng)保護性藥物研究仍在繼續(xù)，且涉及諸多不同途徑，比如減少氧化應(yīng)激、改變凋亡途徑、誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生、調(diào)節(jié)細胞信號傳導(dǎo)等。

　　1. 谷胱甘肽：已有研究顯示氧化應(yīng)激的增加可能會導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，因此谷胱甘肽作為抗氧化劑用于PD的研究?？诜入赘孰牟⒉荒芡ㄟ^血腦屏障，目前已有研究嘗試通過其他機制增加谷胱甘肽的作用。一項I期臨床研究正在評估經(jīng)鼻給藥谷胱甘肽的安全性和耐受性;另一項研究試圖通過飲食補充的方式增加谷胱甘肽的濃度。

　　2. 尼古?。何鼰熣逷D發(fā)生率較低，研究顯示尼古丁或可改變鈣相關(guān)信號通路以及免疫應(yīng)答系統(tǒng)，從而減少或阻止神經(jīng)元損傷。一項RCT研究正在評估PD患者接受尼古丁透皮貼劑治療52周的療效，其主要終點為治療前后UPDRS（帕金森氏病綜合評分量表）評分的改變。

　　3. 吡格列酮：研究顯示吡格列可減少小膠質(zhì)細胞激活以及氧化應(yīng)激，恢復(fù)線粒體功能。由于吡格列酮可抑制MAO-B活性，因此尚不清楚其具有真正的神經(jīng)保護性作用還是只是反映了抑制MAO-B活性的效果。

　　4. 粒細胞集落刺激因子：盡管粒細胞集落刺激因子常用于治療白細胞減少癥，但一項PD小鼠研究顯示其可發(fā)揮長期的神經(jīng)保護作用，改善動物的運動功能?？赡茏饔脵C制包括抗凋亡、減少炎癥反應(yīng)以及誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生等。

　　5. GM608：GM608是一種內(nèi)源性人體細胞階段出現(xiàn)的神經(jīng)調(diào)節(jié)和信號相關(guān)肽，目前一項II期RCT研究正在評估靜脈GM608作為PD神經(jīng)保護性藥物的療效。

　　6. 體育鍛煉：動物模型顯示鍛煉可誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生，發(fā)揮潛在的神經(jīng)保護作用。有關(guān)不同類型鍛煉形式的人體研究正在進行中，包括中等強度或劇烈強度的跑步機運動、快走或模擬單車運動等。一項系統(tǒng)綜述顯示跑步機運動可改善患者步態(tài)異常，然而運動量及持續(xù)時間尚不明確。

　　7. 手術(shù)：動物研究顯示在藥物消融術(shù)或DBS術(shù)后可出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元存活改善。

　　PD的癥狀性治療：運動癥狀

　　AAN對PD患者初始治療推薦詳細如下：司來吉蘭-在開始多巴胺能藥物治療前使用可提供輕度獲益（A級證據(jù)）;左旋多巴或多巴胺受體激動劑-在需要多巴胺能藥物治療的患者中，可使用左旋多巴或多巴胺受體激動劑。

　　選擇哪類取決于患者是需要改善運動癥狀（多巴胺）還是減少運動并發(fā)癥（最好是使用多巴胺受體激動劑）;對于已開始進行左旋多巴治療的患者，即釋或緩釋劑型均可考慮（B級證據(jù)）。

　　1. 輕度療效

　　1）MAO-B抑制劑：MDS循證醫(yī)學綜述中指出，司來吉蘭和雷沙吉蘭作為PD癥狀性單藥治療“有效”可“臨床使用”。通常在治療開始1周后出現(xiàn)獲益。一項系統(tǒng)綜述顯示MAO-B抑制劑可改善PD的癥狀，但是其效果“太弱”，“似乎不能延緩疾病進展”。

　　雷沙吉蘭無安非他明樣代謝活性產(chǎn)物，一天只需服用一次，但價格較司來吉蘭更貴?；诔杀痉治觯瑢ζ渌幬镏委熜Ч缓玫幕颊呖煽紤]雷沙吉蘭治療。

　　MAO-B抑制劑的副作用：MAO-B抑制劑與抗抑郁藥合用理論上可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征發(fā)生風險增加。在臨床使用中，臨床醫(yī)生應(yīng)告知患者可能的風險，比如心動過速、高血壓、發(fā)熱、肌陣攣以及激越等。

　　給予高劑量MAO-B抑制劑（司來吉蘭》10mg或雷沙吉蘭》1mg）時，可能會同時出現(xiàn)MAO-A的抑制作用。如果同時使用抗抑郁藥或富含酪氨酸飲食時，可引發(fā)酪氨酸反應(yīng);但推薦治療劑量的MAO-B抑制劑尚未發(fā)現(xiàn)。

　　2）金剛烷胺：金剛烷胺作為PD單藥治療“可能有效”、“臨床中可能有用”。金剛烷胺可引起睡眠覺醒周期的改變，導(dǎo)致夜間失眠或減少白天困倦。由于金剛烷胺通過腎臟代謝和排除，因此腎功能受損的患者在使用時需特別監(jiān)測。

　　金剛烷胺濃度過高可能導(dǎo)致肌陣攣、激越、精神癥狀或幻覺等。其他不良反應(yīng)還包括下肢水腫和網(wǎng)狀青斑。在慢性長期使用中還可能出現(xiàn)充血性心衰和體位性低血壓，因此在老年患者需特別注意。

　　3）抗膽堿能藥物：抗膽堿能藥物可調(diào)節(jié)紋狀體多巴胺能和乙酰膽堿能活性間的平衡。MDS系統(tǒng)綜述認為其治療“可能有效”，“臨床中可能有用”。盡管病例報道顯示抗膽堿能藥物對震顫有療效，但結(jié)果不盡一致，這類藥物的不良反應(yīng)通常會超過獲益。

　　抗膽堿能藥物治療的副作用：抗膽堿能藥物除了引起自主神經(jīng)反應(yīng)外，2%-12%的患者出現(xiàn)認知功能損害，嚴重限制了這類藥物的使用，尤其是在老年患者中。伴有癡呆的患者禁忌使用抗膽堿能藥物。

　　長期使用抗膽堿能藥物撤藥時需緩慢，突然撤藥可導(dǎo)致反跳現(xiàn)象，并出現(xiàn)帕金森綜合征和激越癥狀加重?？鼓憠A能藥物治療的其他不良反應(yīng)還包括心動過速、便秘、尿潴留以及視力模糊等。

　　4）選擇輕度療效藥物的實際考慮：盡管抗膽堿能藥物可能對于藥物難治性震顫患者有所幫助，但卻以認知功能損害為代價，考慮到抗膽堿能藥物對認知的影響，通常不推薦使用;在MAO-B和金剛烷胺中，震顫和疲勞明顯的年輕患者，傾向于選擇金剛烷胺。

　　伴認知功能損害的老年患者，以MAO-B抑制劑為佳。當考慮到價格因素時，司來吉蘭可能優(yōu)于雷沙吉蘭;然而，對于不想一天服兩次藥，工作繁忙的人群來說，一天服一次藥的雷沙吉蘭可能是更好的選擇。

　　2. 中等療效：多巴胺能受體激動劑

　　多巴胺能受體激動劑可直接刺激多巴胺受體位點， 其分類包括麥角類和非麥角類。其中麥角類衍生物包括：卡麥角林、溴隱亭、培高利特;非麥角類衍生物包括：吡貝地爾、普拉克索、普拉克索緩釋劑、羅匹尼羅、羅匹尼羅緩釋劑、羅替戈汀。

　　MDS循證醫(yī)學綜述指出非麥角類多巴胺受體激動劑治療“有效”、“臨床有用”，包括吡貝地爾、普拉克索、普拉克索緩釋劑、羅匹尼羅以及羅替戈汀。羅匹尼羅緩釋劑也可用于單藥治療，但認為其“可能有效”、“臨床可能有用”。非麥角類優(yōu)于麥角類，作為首選推薦。

　　1）多巴胺受體激動劑不良反應(yīng)：常見的不良反應(yīng)包括疲勞（5%-10%）、惡心（15%-22%）、便秘（6%-10%）以及下肢水腫（10%-40%）。嚴重不良反應(yīng)包括沖動控制障礙（ICD）和睡眠發(fā)作。

　　服用多巴胺受體激動劑患者ICD發(fā)生率為5.6%-13.8%，男性及既往有賭博史或冒險行為的患者中更常見。既往有強迫癥的患者使用需特別小心，并對ICD進行監(jiān)測。

　　多巴胺受體激動劑可導(dǎo)致日間嗜睡，患者在開車、吃飯或走路時可發(fā)生睡眠猝倒發(fā)作。其他不良反應(yīng)還包括視幻覺，基線認知功能損害或老齡可增加幻覺發(fā)生風險。

　　2）選擇中等療效藥物的實際考慮：各種非麥角類多巴胺受體激動劑不同點在于其治療時間窗。普拉克索治療劑量為0.5-1.5mg，一日3次，而羅匹尼羅劑量最低為0.25mg，最高為8mg，一日3次。緩釋劑型與即釋劑型劑量類似，從依從性考慮，可能臨床醫(yī)生和患者更傾向于選擇緩釋劑型。

　　羅替戈汀是一種透皮制劑，常規(guī)劑量范圍為4-8mg/24小時，患者不用擔心其胃腸道系統(tǒng)的藥物相互作用。多巴胺受體激動劑的選擇通常取決于患者的傾向性、醫(yī)生的用藥經(jīng)驗以及報銷情況。

　　3. 強效：左旋多巴制劑

　　MDS循證醫(yī)學綜述表明兩種左旋多巴制劑-標準制劑及控釋型均治療“有效”且“臨床有用”。新型左旋多巴劑型包括快速口服型和腸內(nèi)輸注型，但目前均在研究中。左旋多巴應(yīng)用于臨床治療已有數(shù)十年，是PD的金標準治療，其臨床療效已在諸如ELLDOPA等研究中得到驗證。

　　1）左旋多巴不良反應(yīng)：主要為多巴胺能不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐以及低血壓等。也可能出現(xiàn)幻覺，但不如多巴胺受體激動劑出現(xiàn)的頻繁。其他不良反應(yīng)包括水腫、靜坐不能、眩暈等。由左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥其5年內(nèi)發(fā)生率在20%-50%不等。為延緩異動癥的發(fā)生，可首先考慮選擇其他藥物如多巴胺受體激動劑等。

　　2）選擇強效藥物的實際考慮：伴夜間活動不能的患者，可選擇使用左旋多巴控釋劑型，其較長的作用時間可為整晚提供持續(xù)療效。

　　盡管左旋多巴是目前最有效的治療藥物，目前臨床對何時開始左旋多巴治療仍有爭議，主要是擔心左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥發(fā)生率增加。但2013年發(fā)表的一項研究顯示異動癥和運動癥狀波動是以劑量依賴性的方式增加。

　　總之，對于早期帕金森病患者，不建議首選左旋多巴治療。大部分患者最終都會需要左旋多巴治療，但何時開始需與患者進行討論，并充分考慮到患者年齡、殘疾程度、治療目標以及晚期并發(fā)癥。

　　4. 開始運動癥狀治療的其他考慮

　　患者對癥狀治療的急迫性將會決定選擇何種藥物。如果患者是工作人群，可能左旋多巴制劑合適;如果患者已退休，輕度療效的MAO-B抑制劑可能是首選。如果在年齡更大的患者中，根據(jù)患者殘疾程度而定，左旋多巴可能是一線治療，因其可更好地改善生活質(zhì)量，防止患者摔倒和骨折。

　　此外，選擇藥物時也需要考慮并發(fā)癥和非運動癥狀，比如多巴胺受體激動劑可能加重認知障礙，導(dǎo)致疲勞、嗜睡和下肢水腫等;而抗膽堿能藥物會有認知功能和自主神經(jīng)功能障礙的副作用。左旋多巴和多巴胺受體激動劑都會加重體位性低血壓。

　　帕金森病癥狀性治療：非運動癥狀

　　非運動癥狀可在PD極早期出現(xiàn)，常見的包括抑郁、疲勞、睡眠和覺醒障礙;其對患者生活質(zhì)量的影響比運動癥狀更突出。

　　1. 抑郁：對抑郁癥狀顯示治療“有效”或“臨床有用”的兩種藥物是普拉克索和文拉法辛。三環(huán)類抗抑郁藥物被認為是“可能有效”或“可能臨床有用”。而其他藥物和TMS治療目前均顯示證據(jù)不足。有意思的是，認知行為療法顯示“可能有效”，但仍待進一步研究證實。

　　2. 疲勞：可考慮治療疲勞的藥物包括哌甲酯和莫達菲尼。由于目前的研究時間尚沒有超過8周，因此目前藥物療效僅限于短期治療有效?；诖四壳罢J為兩者治療疲勞的療效“證據(jù)不足”，尚需進一步研究證實。

　　3. 睡眠障礙：目前在研究的藥物包括培高利特、卡比多巴-左旋多巴、艾斯佐吡克隆以及褪黑激素。所有藥物其目前療效均顯示“證據(jù)不足”。然而，褪黑激素是個例外，其對失眠的PD患者“可能有用”。對于睡眠猝倒發(fā)作，目前尚無高質(zhì)量的RCT研究，有3項評估促醒藥物的RCT研究，但結(jié)論不盡一致。

　　4. 其他非運動癥狀：沒有高質(zhì)量的RCT研究評估REM行為障礙和焦慮療。針對其它非運動癥狀的治療藥物的效果均不顯著。

　　帕金森病的中醫(yī)治療

　　我們中醫(yī)如何認識帕金森病呢？中醫(yī)對這個病的認識，根據(jù)它的臨床表現(xiàn)，一般都能歸屬到顫振，或者痙病范圍之內(nèi)。那我們中醫(yī)如何去辨證治療呢？療效又怎么樣呢？遠期療效又如何呢？因為西醫(yī)沒有客觀的診斷標準，所以我們就談不上什么評判標準了。根據(jù)我的臨床觀察，做到提高患者生活質(zhì)量，改善患者的癥狀，我們還是能夠切實做到的。

　　下面我們從中醫(yī)的角度來對此病做一個病機分析。首先從臨床表現(xiàn)上來看，患者主要是以頭暈、牙顫、手抖、腿顫抖、慌張步態(tài)、平衡感減退為主要變現(xiàn)。這些表現(xiàn)呢歸屬于中醫(yī)的病邪，應(yīng)該歸屬于風。“諸風掉眩，皆屬于肝”，也就是說定位在肝，定性為風。這一點我想大家應(yīng)該沒有什么異議。

　　那么風就有內(nèi)風和外風之分。外風也會間夾濕氣或者寒邪或者間夾熱邪，或者兼而有之。外風的患者，常常除了肢體癥狀還會間夾惡風寒、打噴嚏、流涕，也容易患過敏性疾病或者皮疹，或者頸椎不適。外風呢，我在臨床上給他分為兩大類，一個為風寒，一個為風熱。風寒的患者我習慣于應(yīng)用“千金小續(xù)命湯”，或者“古今錄驗續(xù)命湯”。風熱的呢，我選用是“侯氏黑散”，辨證施治。這是外風。

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