結(jié)腸癌和直腸癌的區(qū)別 直腸癌和結(jié)腸癌有哪些區(qū)別

　　結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大腫瘤，其中直腸癌占 1/3。雖然局部直腸癌和結(jié)腸癌的治療不相同，但并不影響治療選擇，二者通常按照同一疾病進(jìn)行治療。

　　問：結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)后低燒咋辦

　　答：你好!這種情況考慮是機體的應(yīng)激反應(yīng)的可能性大的。

　　過去 20 年里直腸癌和結(jié)腸癌的生存得到明顯提高，5 年疾病特異性總生存率分別為 61% 和 59%，但仍有很大提升空間。

　　本文對比了直腸癌和結(jié)腸癌生物學(xué)特征和臨床特點，希望可以幫助臨床醫(yī)師進(jìn)一步細(xì)分結(jié)腸癌、直腸癌，指導(dǎo)今后臨床實踐工作。

　　流行病學(xué)差異

　　以脾曲為界，約 66% CRC 發(fā)生結(jié)腸(31% 在近端結(jié)腸，25% 在遠(yuǎn)端結(jié)腸)、34% 發(fā)生在直腸和直腸乙狀結(jié)腸結(jié)合部。近端結(jié)腸癌好發(fā)于女性，直腸癌好發(fā)于男性。

　　在很多西國家，包括美國、加拿大、澳大利亞、新西蘭、日本和歐洲，過去 50 年里近端結(jié)腸癌的發(fā)病率不斷增長，而過去 30 年里直腸癌的發(fā)病率在下降。

　　環(huán)境因素如飲食、吸煙和體力活動能降低結(jié)腸癌風(fēng)險，但對直腸癌沒有影響。健康生活方式預(yù)防直腸癌發(fā)生的作用也弱于結(jié)腸癌。

　　組織學(xué)類型差異

　　CRC 主要有三種組織學(xué)亞類：腸型腺癌、粘液型腺癌和印戒細(xì)胞癌。約 45% 粘液型腺癌和印戒細(xì)胞癌發(fā)于近端結(jié)腸，僅 20% 發(fā)生于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸。

　　家族性腺瘤樣息肉病綜合征(FAP)和林奇綜合征(遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌)是二個因胚系突變導(dǎo)致的綜合征，在 CRC 發(fā)生中占有一席之地。

　　約 60% 的 FAP 發(fā)生在遠(yuǎn)端結(jié)腸，25% 發(fā)生直腸。約 55% 的林奇綜合征發(fā)生于近端結(jié)腸，15% 好發(fā)于直腸。

　　表觀遺傳學(xué)突變差異

　　無論是結(jié)腸癌還是直腸癌，都存在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶間突變狀態(tài)的差別。

　　CRC 主要有三種遺傳學(xué)不穩(wěn)定性：染色體不穩(wěn)定性(CIN)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)、表觀遺傳學(xué)不穩(wěn)定性。

　　CIN，特征是染色體為非整倍體和染色體雜合性缺失。存在于散發(fā)腫瘤中，此類腫瘤多起源于大腸腺瘤，與解剖位置無關(guān)，也可發(fā)生于遺傳性的 FAP。

　　KRAS 原癌基因突變活化是散發(fā) CIN 腫瘤的一個重要特征，是標(biāo)準(zhǔn) EGFR 抑制治療拮抗的主要原因。

　　MSI 由 MMR 缺陷造成，也可由體突變失活造成，見于林奇綜合征，或者是由 MLH1 啟動子過度甲基化造成，見于散發(fā) CRC。

　　BRAF 活化性突變(主要是 V600E 突變)在散發(fā)、MLH1 過度甲基化的腫瘤中常見，導(dǎo)致腫瘤對 EGFR 抑制劑拮抗。具有 MSI 的散發(fā)腫瘤罕少發(fā)生于直腸，主要發(fā)生于近端結(jié)腸，常為粘液型腺癌。

　　表觀遺傳學(xué)不穩(wěn)定性，CpG 島甲基化表型(CIMP)，特征是 CpG 島過度甲基化，常發(fā)生于近端結(jié)腸的散發(fā)無蒂鋸齒狀腺癌，可見 MLH1 過度甲基化，若發(fā)生于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸的傳統(tǒng)的鋸齒狀腺癌，可見 MGMT 甲基化。

　　已知的 CRC 相關(guān)基因 APC、TP53、KRAS 和 BRAF 的突變頻度在非過度突變的腫瘤中分別為 81%、59%、43% 和 3%，而在過度突變的腫瘤中為 51%、17%、30% 和 47%。

　　非過度突變的結(jié)腸腫瘤和直腸腫瘤的突變情況相似，而 3/4 過度突變腫瘤和大多數(shù)過度甲基化腫瘤都起源于近端結(jié)腸。

　　如何解釋這種情況呢?

　　可能是由于腫瘤起源不同造成的：近端結(jié)腸起源于胚胎中腸，而遠(yuǎn)端結(jié)直腸則起源于胚胎后腸。上述數(shù)據(jù)表明非過度突變腫瘤與 CIN 表型相關(guān)，而過度突變腫瘤則與 MSI 表型相關(guān)。

　　生存差異

　　CRC 的發(fā)生與幾條信號途徑的活化或失活有關(guān)，包括遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的聯(lián)合改變。生物學(xué)上不同的 CRC 亞類可以轉(zhuǎn)化為非分期依賴性的生存差別。

　　III 期結(jié)腸癌患者，MMR 無缺陷、有KRAS 或 BRAF 突變，5 年無病生存短于無突變者;MMR 無缺陷、無 BRAF 或 KRAS 突變的患者，5年無病生存與有 MMR 缺陷的無差異，但遠(yuǎn)端(以脾曲為界)結(jié)腸癌似乎略好于近端。

　　II 期結(jié)腸癌患者，近端癌(盲腸至肝曲)復(fù)發(fā)率低于遠(yuǎn)端(脾曲至乙狀結(jié)腸)，可能與 I-II 期 MSI 的保護性作用有關(guān)，而二者復(fù)發(fā)風(fēng)險無差異。

　　CRCSC 研究鑒定了四種 CRC 分子亞型(CMS 1-4)。

　　CMS1 是 MSI、免疫活化腫瘤，存在過度突變，富于 BRAF 突變，傾向發(fā)生于近端結(jié)腸。

　　CMS2 是微衛(wèi)星穩(wěn)定、CIN-H、高度 WNT/MYC 途徑活化、EGFR 擴增或過表達(dá)、TP53 突變的腫瘤，經(jīng)常發(fā)生于遠(yuǎn)端結(jié)直腸。

　　CMS3 型是 CIN-L、中度 WNT/MYC 途徑活化、KRAS 和 PIK3CA 突變以及 IGFBP2 過表達(dá)。

　　CMS4 型是 CIN/MSI 異質(zhì)性表達(dá)的間充質(zhì)型腫瘤，TGF-b 活化、NOTCH3/ VEGFR2 過表達(dá)。

　　CMS3 和 CMS4 沒有解剖位置的特殊傾向，CMS2 患者生存更佳，CMS4 患者生存較差，CMS1 和 CMS3 患者生存介于中等。

　　MSI 腫瘤能產(chǎn)生新蛋白，加工后形成的新肽段由 MHC-1 遞呈，導(dǎo)致大量腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞浸潤，因此 MSI CRC 患者可能是免疫試驗治療的最佳候選試驗對象。

　　近端結(jié)腸癌和遠(yuǎn)端結(jié)腸、直腸癌的差別包括 BRAF 突變狀態(tài)、EGFR 途徑活化，這導(dǎo)致靶向 EGFR 和 BRAF 突變的藥物選擇可能不同。MSI-H 的腫瘤主要起源于近端結(jié)腸，對免疫治療可能更敏感。

　　BRAF 突變和粘液性腺癌可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性 CRC 對標(biāo)準(zhǔn)化療耐藥，這與原發(fā)腫瘤是否起源于近端結(jié)腸無關(guān)，可能與更高表達(dá) ERCC1mRNA 有關(guān)。

　　轉(zhuǎn)移部位的差異

　　大腸靜脈回流至門脈系統(tǒng)，所以 CRCs血行播散的第一站通常是肝臟，然后是肺、骨和其它位置乃至腦。

　　由于直腸下靜脈可以直接回流至下腔靜脈，遠(yuǎn)端直腸腫瘤可以初期就轉(zhuǎn)移至肺。分析顯示，11.5% 的直腸癌存在肺轉(zhuǎn)移，而只有 3.5% 的結(jié)腸癌有肺轉(zhuǎn)移。

　　二者肝轉(zhuǎn)移率沒有差異，但結(jié)腸癌的腸型腺癌和粘液型腺癌更易發(fā)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，直腸癌更好發(fā)生腹腔外轉(zhuǎn)移。

　　直腸腺癌相對于結(jié)腸腺癌只增加肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險，KRAS 在原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移灶中不一致性達(dá) 32.4%，而原發(fā)腫瘤和其它位置轉(zhuǎn)移灶不一致性僅 12.3%。

　　原發(fā) CRC 和肝轉(zhuǎn)移灶間 KRAS 一致性高達(dá) 95%，說明原發(fā)腫瘤、肝臟轉(zhuǎn)移灶中 KRAS 突變與肝外轉(zhuǎn)移中的 KRAS 突變不同，原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移灶間 KRAS 突變的不同更常見于直腸癌。

　　原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移灶間存在較高的 KRAS 突變差別，直腸癌可能更明顯。在實際工作中要優(yōu)先檢查肺轉(zhuǎn)移灶 KRAS，因為抗 EGFR 治療只適用于沒有 KRAS 突變的患者。

　　還有研究顯示 PIK3CA 和 FBXW7 在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移組織中也存在不同，化療會加大這種差別。

　　分期和外科治療的差異

　　當(dāng)內(nèi)鏡檢查并經(jīng)病理證實存在腫瘤時，原發(fā)于直腸和結(jié)腸的腫瘤在分期和治療上存在顯著差別。

　　直腸位于狹窄的盆腔，由大量重要的結(jié)構(gòu)包繞，如大血管、神經(jīng)、膀胱、內(nèi)生殖器官和骶骨，所以直腸癌的局部治療更具有侵襲性。

　　新輔助短程放療或放化療后行全直腸系膜切除(TME)是治療局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，5 年局部復(fù)發(fā)率 <10%。

　　直腸癌的新輔助治療和手術(shù)治療的選擇要根據(jù)局部復(fù)發(fā)風(fēng)險來確定，需準(zhǔn)確術(shù)前評估 T、N 狀態(tài)和手術(shù)環(huán)周切緣(CRM)。不同于結(jié)腸腫瘤，術(shù)前直腸內(nèi)超聲(EUS)和 MRI 對直腸腫瘤分期診斷非常關(guān)鍵。

　　EUS 能鑒別只侵犯至粘膜下層(T1)的表淺腫瘤，這類腫瘤可以經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微手術(shù)(TEM)治療，EUS 還能鑒別腫瘤是否侵犯至固有肌層。

　　MRI 評估腫瘤穿透直腸壁深度的敏感性達(dá) 94%，并且能清楚顯示周邊盆腔軟組織結(jié)構(gòu)，所以 MRI 是標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)前評估非表淺型直腸腫瘤的手段，例如局限于腸壁的大腫瘤(T2)、腫瘤穿透肌層(T3)、腫瘤穿透臟層腹膜(T4a)及腫瘤侵犯鄰近器官(T4b)。

　　術(shù)前 MRI 可用于術(shù)前檢查以明確直腸腫瘤邊緣和直腸系膜筋膜間的關(guān)系，是治愈性 TME 是否可執(zhí)行的解剖基礎(chǔ)。

　　同結(jié)腸癌相比，直腸癌術(shù)前淋巴結(jié)狀態(tài)對是否選擇新輔助治療的影響更大。

　　有 meta 分析顯示在盆腔 MRI 圖像上按照淋巴結(jié)大小進(jìn)行直腸癌 N 分期的準(zhǔn)確度為 57–85%，為中等敏感性，這是因為 MRI 常忽略了那些 <5 mm 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而直腸癌大部分發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)都小于 5 mm。

　　轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌常常因某些原因而行姑息性結(jié)腸切除術(shù)，然而由于直腸癌術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險高，TME 通常僅作為治愈性手段來實行。

　　因為直腸癌肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，為了準(zhǔn)確分期，在實行治愈性 TME 手術(shù)前要明確有無肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，幾大指南都推薦首選腹部 CT 和肺 CT 進(jìn)行術(shù)前檢查。

　　總之，直腸腫瘤侵犯直腸系膜筋膜的程度和淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移對直腸癌特別重要，是進(jìn)行新輔助治療時選擇治療方案的二個主要選擇標(biāo)準(zhǔn)。

　　高分辨 T2 加權(quán)盆腔 MRI 是術(shù)前評估直腸系膜筋膜受累的可靠工具。但采用形態(tài)學(xué)方法評估淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移則比較困難，功能性 MRI，如彌散或灌注 MRI 可能會改善直腸癌分期，但需要進(jìn)一步研究。

　　直腸癌患者來說，進(jìn)行 TME 手術(shù)前除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是必要的。直腸癌更易發(fā)生單純肺轉(zhuǎn)移，所以應(yīng)采用肺 CT 進(jìn)行評估。

　　輔助化療的差異

　　淋巴結(jié)陽性(III 期)結(jié)腸癌患者根治性術(shù)后行輔助化療能改善生存，II-III 期直腸癌用含氟脲嘧啶的輔助化療， 10 年總生存最高為 3.4%。

　　淋巴結(jié)陽性(III 期)結(jié)腸癌，全身輔助性化療能改善生存，術(shù)后 8 周內(nèi)開始化療，5-FU、亞葉酸、奧沙利鉑(FOLFOX)或卡培他濱、奧沙利鉑(CAPOX)方案每三周一次，共 24 周，總生存獲益達(dá) 5–25%。

　　II-III 期 MSI 結(jié)腸癌患者，F(xiàn)OLFOX 同單純手術(shù)相比能改善無復(fù)發(fā)生存，而單藥 5-FU 治療沒有生存獲益。因此指南推薦 MSI、II-III 期結(jié)腸癌患者當(dāng)對奧沙利鉑治療有禁忌時，不必接受輔助性 5-FU 單藥治療。

　　此外 MSI 狀態(tài)不用來決定 III 期結(jié)腸癌患者的治療，III 期患者應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的含奧沙利鉑的方案治療。

　　ESMO 和 NCCN 目前仍推薦直腸癌進(jìn)行輔助性治療，然而直腸癌患者接受了新輔助放療或放化療后是否還要接受輔助性化療仍有爭議。

　　因為在接受了新輔助治療和復(fù)雜的 TME 手術(shù)治療后，患者的恢復(fù)期延長，輔助性化療前的休息期大約要持續(xù) 20 周。而且新輔助放化療和 TME 手術(shù)后，輔助化療的劑量通常需要降低。

　　轉(zhuǎn)移性腫瘤的全身治療差異

　　對于轉(zhuǎn)移性直腸癌和結(jié)腸癌，采用全身化療或采用 EGFR 抑制劑和抗血管生成藥物治療沒有區(qū)別。

　　但有些問題值得進(jìn)一步探討：是否直腸癌具有不同的轉(zhuǎn)移模式，直腸癌藥物靶點是否與結(jié)腸癌相同，放療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的直腸腫瘤對全身治療的敏感性是否和結(jié)腸癌一致。

　　兩項回顧性研究顯示， KRAS 野生型的原發(fā)腫瘤位置的不同影響西妥昔單抗的有效性，中位無進(jìn)展生存和總生存都是遠(yuǎn)端 KRAS 野生型結(jié)腸癌優(yōu)于近端結(jié)腸癌。

　　這可能與遠(yuǎn)端結(jié)腸、直腸腫瘤的 HER 家族成員的擴增頻度高于近端結(jié)腸腫瘤、表皮調(diào)節(jié)素過度表達(dá)、EGFR 信號更強有關(guān)。

　　是否 II-III 期 CRC 中的 HER 擴增促進(jìn)轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)生，這可以通過評估同時性原發(fā)腫瘤和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移腫瘤來明確。

　　對于 RAS 野生型、原發(fā)腫瘤位于遠(yuǎn)端結(jié)腸或直腸的轉(zhuǎn)移性 CRC 患者，是否可以直接首選 EGFR 抑制劑治療，則需要重新分析 CRYSTAL、PRIME 和 FIRE3 等試驗來明確。

　　靶點和靶向治療的差異

　　持續(xù)的血管生成是腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵特征，驅(qū)動癌癥生長和轉(zhuǎn)移。

　　回顧性研究顯示原發(fā)腫瘤位于乙狀結(jié)腸和直腸的患者明顯獲益于貝伐單抗治療，但也有回顧性研究認(rèn)為貝伐單抗的作用與原發(fā)腫瘤位置無關(guān) 。

　　有研究報告接受含貝伐單抗治療的結(jié)腸癌和直腸癌患者，生存時間存在差別。

　　貝伐單抗聯(lián)合 5-FU、依立替康治療轉(zhuǎn)移性直腸癌和結(jié)腸癌，OS 分別為 24.2 和 19.5 個月;AVEX 試驗中貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性 CRC，直腸癌中位 PFS 優(yōu)于結(jié)腸癌;BRiTE 試驗中轉(zhuǎn)移性直腸癌的 OS 優(yōu)于結(jié)腸癌，分別為 29.2 和 21.9 個月?？傊?，結(jié)果仍處于假說階段，需要進(jìn)一步證實。

　　客觀存在的事實是原發(fā)直腸腫瘤經(jīng)常會接受放射治療，而結(jié)腸腫瘤則不會，這可能導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的不同。

　　低氧誘導(dǎo)的癌癥治療如放療能增加腫瘤表達(dá) CXCR4 和 CXCL12。有分析顯示盆腔放療后行貝伐單抗、卡培他濱、奧沙利抗的全身化療能上調(diào)癌細(xì)胞 CXCL12 表達(dá)。

　　需要更多研究證實 CXCR4/CXCL12 在直腸癌中的作用，是否抑制 CXCR4/CXCL12 能增加傳統(tǒng)治療的有效性。

　　總之，目前不清楚是否可以根據(jù)結(jié)腸癌還是直腸癌這種解剖位置的不同來選擇不同的靶向治療，已知的包括 KRAS、PIK3CA 和 FBXW7 在內(nèi)的 CRC 基因突變模式，在結(jié)腸癌和直腸癌間沒有顯著差別。

　　然而近端和遠(yuǎn)端結(jié)腸癌的分子特征差別顯著，直腸癌的內(nèi)在生物學(xué)特性和相關(guān)藥物靶點可能與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌更相似。

　　在今后的臨床試驗中，可以根據(jù)近端結(jié)腸、遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸對患者進(jìn)行分層，檢測化療或靶向治療的作用，這種分層可以直接根據(jù)腫瘤位置進(jìn)行分子水平的比較。